Patogenia y estrategias terapéuticas en mieloma
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Grupo de Investigación
SAN MIGUEL IZQUIERDO, JESÚS FERNANDO
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sanmiguel@unav.es
1. Entender los mecanismos implicados en la transformación de células plasmáticas normales de larga duración, en células pre malignas (MGUS/mieloma quiescente) y finalmente malignas (MM and AL). 2. Definir el papel del sistema inmumne y del micromedio-ambiente en la patogenia del MM y AL, especial atención a los mecanismos implicados en la transformación maligna, progresión de la enfermedad y resistencia farmacológica. 3. Caracterizar las células tumorales circulantes (CTCs) con el fin de comprender mejor la diseminación de la enfermedad y el riesgo de progresión. 4. Identificar el clon de células plasmáticas responsable de la resistencia y recaída, basándonos en los estudios genómicos sobre las características de la EMR, con el fin de desarrollar estrategias para revertir la resistencia y biomarcadores de alta precisión para monitorizar la eficacia de los tratamientos 5. Desarrollar estudios preclínicos, y ensayos clínicos basándonos en dianas identificadas en los objetivos 1-3, y nuevos marcadores de monitorización (objetivo 4-5).
El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y a pesar de los avances terapéuticos experimentados en la última década, sigue siendo incurable en la mayoría de los casos. El MM representa un modelo de cáncer único para la investigación de mecanismos que regulan la transformación maligna desde un estadio benigno denominado “gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)” a un estadio indolente (MM quiescente) que a la vez precede al estadio más avanzado y activo de la enfermedad (MM sintomático). Pese a décadas de investigación, las preguntas claves que subyacen a la transformación maligna del MM siguen sin contestarse: ¿Por qué en la mayoría de los pacientes con GMSI o MM quiescente la célula tumoral sigue inactiva durante décadas? ¿Por qué en un pequeño grupo de enfermos la célula mielomatosa se activa, se expande, y da origen a manifestaciones clínicas que requieren tratamiento? ¿Cuáles son los mecanismos responsables de la resistencia a los mejores tratamientos? El MM representa por tanto un modelo singular en el que diferentes estadios clínicos tienen un denominador común: la célula plasmática clonal. Este mismo denominador común se comparte con otras gammapatías monoclonales como la macroglobulinemia de Waldenstrom y la amiloidosis sistémica primaria, otra hemopatía mayoritariamente incurable y que se caracteriza por la expansión de un pequeño clon de células plasmáticas aberrantes. Nuestra línea de investigación es transversal entre el MM y otras gammapatías monoclonales, por tanto, la consecución de respuestas a estas preguntas en una determinada enfermedad será potencial-mente relevante para las demás gammapatías. El grupo del Dr. San Miguel y el Dr. Paiva han centrado su labor investigadora durante los últimos 5 años en 4 áreas bien definidas: 1. El inmunofenotipo de la célula mielomatosa donde se destacan: a) la primera descripción inmunofenotípica del mieloma múltiple (MM), b) la definición de riesgo de transformación en gammapatías y mieloma quiescente hacia sintomático que ha llevado a cambiar los criterios diagnósticos del mieloma múltiple; c) la identificación de perfiles antigénicos asociados con pronóstico desfavorable, y la investigación de enfermedad mínima residual que ha dado origen al término “remisión inmunofenotípica” que ha motivado nuevos criterios de respuesta en MM. Las aportaciones en este campo constituyen un referente internacional. 2. En el campo de la citogenética, el grupo fue uno de los dos primeros en describir la influencia pronostica de la pérdida de Rb, p53 o la t(4;14), que hoy día se han convertido en los marcadores pronósticos más importantes en MM. Posteriormente, han desarrollado trabajos pioneros en la caracterización genómica de las células precursoras del MM, las células tumorales circulantes y las de la enfermedad mínima residual. 3. El sistema inmune como mecanismo de des de vigilancia y desregulación en la progresión de la enfermedad y control de enfermedad mínima residual tras tratamiento. 4. En el área de nuevos fármacos, nuestro grupo ha contribuido a la aprobación de cinco nuevos fármacos por parte de la FDA/EMA incluidas las células CAR T. Especial mención merece la introducción del concepto de diagnóstico e intervención precoz para pacientes con mieloma quiescente que ha llevado a cambiar el manejo de estos enfermos.
Lasa M, Notarfranchi L, Agullo C, Gonzalez C, Castro S, Perez JJ, Burgos L, Guerrero C, Calasanz MJ, Flores-Montero J, Oriol A, Bargay J, Rios R, Cabañas V, Cabrera C, Martinez-Martinez R, Encinas C, De Arriba F, Hernandez MT, Palomera L, Orfao A, Martinez-Lopez J, Mateos MV, San-Miguel J, Lahuerta JJ, Rosiñol L, Blade J, Cedena MT, Puig N, Paiva B
"Minimally Invasive Assessment of Peripheral Residual Disease During Maintenance or Observation in Transplant-Eligible Patients With Multiple Myeloma.".
J. Clin. Oncol.. 43(2): 125 - 132. 2025. [doi:10.1200/JCO.24.00635]
Zabaleta, A, Puig, N, Cedena, MT, Oliver-Caldes, A, Perez, JJ, Moreno, C, Tamariz-Amador, LE, Rodriguez-Otero, P, Prosper, F, Gonzalez-Calle, V, López-Corral, L, Rey-Búa, B, Puertas, B, Mirás, F, Sánchez-Pina, J, López-Muñoz, N, Juan, ME, González-Navarro, E, Urbano, A, de Larrea, C, Blade, J, Lahuerta, JJ, Martinez-Lopez, J, Mateos, MV, San Miguel, JF, Paiva, B
"Clinical significance of complete remission and measurable residual disease in relapsed/refractory multiple myeloma patients treated with T-cell redirecting immunotherapy.".
Am J Hematol. 100(1): 93 - 102. 2025. [doi:10.1002/ajh.27526]
De Ramón, C, Rojas, EA, Misiewicz-Krzeminska, I, Cardona-Benavides, IJ, Cuadrado, M, Isidro, I, Calasanz, MJ, Fernandez, M, García-Sanz, R, Puig, N, Cedena, MT, Paiva, B, Rosiñol, L, Martínez-López, J, Bladé, J, Lahuerta, JJ, San Miguel, JF, Mateos, MV, Corchete, LA, Gutiérrez, NC, GEM PETHEMA Cooperat Study Grp
"Expression profile of Bcl-2 family proteins in newly diagnosed multiple myeloma patients.".
Hemasphere. 8(12): e70036. 2024. [doi:10.1002/hem3.70036]
González-Calle, V, Rodriguez-Otero, P, Calasanz, MJ, Guijarro, M, Martínez-López, J, Rosiñol, L, Hernández, MT, Teruel, AI, Gironella, M, Oriol, A, de la Rubia, J, González-Rodríguez, AP, Bargay, J, de Arriba, F, Palomera, L, González-Pérez, MS, Sureda, A, Ocio, E, Lahuerta, JJ, Bladé, J, San Miguel, JF, Mateos, MV, Gutiérrez, NC
"High-risk cytogenetic abnormalities in multiple myeloma: PETHEMA-GEM experience.".
Hemasphere. 8(12): e70031. 2024. [doi:10.1002/hem3.70031]
Puig, N, Agulló, C, Contreras, T, Cedena, MT, Martínez-López, J, Oriol, A, Blanchard, MJ, Ríos, R, Iñigo, MB, Sureda, A, Lakhwani, S, de la Rubia, J, González-Calle, V, Cabañas, V, Palomera, L, Moraleda, JM, Bargay, J, Castro, S, Rosiñol, L, Bladé, J, San-Miguel, JF, Moraleda, JJ, Pava, B, Mateos, MV
"Measurable residual disease by mass spectrometry and next-generation flow to assess treatment response in myeloma.".
Blood. 144(23): 2432 - 2438. 2024. [doi:10.1182/blood.2024024995]
Ailawadhi, S, Arnulf, B, Patel, K, Cavo, M, Nooka, AK, Manier, S, Callander, N, Costa, LJ, Vij, R, Bahlis, NJ, Moreau, P, Solomon, S, Abrahamsen, IW, Baz, R, Broijl, A, Chen, C, Jagannath, S, Raje, N, Scheid, C, Delforge, M, Benjamin, R, Pabst, T, Iida, S, Berdeja, J, Giralt, S, Truppel-Hartmann, A, Chen, YP, Zhong, XB, Wu, F, Piasecki, J, Eliason, L, Dhanda, D, Felten, J, Caia, A, Cook, M, McKiver, MP, Rodríguez-Otero, P
"Ide-cel vs standard regimens in triple-class-exposed relapsed and refractory multiple myeloma: updated KarMMa-3 analyses".
Blood. 144(23): 2389 - 2401. 2024. [doi:10.1182/blood.2024024582]
Sonneveld, P, Dimopoulos, MA, Boccadoro, M, Quach, H, Ho, PJ, Beksac, M, Hulin, C, Antonioli, E, Leleu, X, Mangiacavalli, S, Perrot, A, Cavo, M, Belotti, A, Broijl, A, Gay, F, Mina, R, van de Donk, NWCJ, Katodritou, E, Schjesvold, F, Balari, AS, Rosinol, L, Delforge, M, Roeloffzen, W, Silzle, T, Vangsted, A, Einsele, H, Spencer, A, Hajek, R, Jurczyszyn, A, Lonergan, S, Ahmadi, T, Liu, YF, Wang, JP, Vieyra, D, van Brummelen, EMJ, Vanquickelberghe, V, Sitthi-Amorn, A, de Boer, CJ, Carson, R, Rodriguez-Otero, P, Blade, J, Moreau, P
"A plain language summary of the PERSEUS study of daratumumab plus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for treating newly diagnosed multiple myeloma".
Future Oncol. 20(38): 3043 - 3063. 2024. [doi:10.1080/14796694.2024.2394323]
Zabaleta, A, Blanco, L, Kim, PS, Bisht, K, Wang, HF, Van de Velde, H, Lasa, M, Tamariz-Amador, LE, Rodriguez-Otero, P, San-Miguel, J, Paiva, B, Martín-Sánchez, E
"A CD38/CD3xCD28 trispecific T-cell engager as a potentially active agent in multiple myeloma patients relapsed and/or refractory to anti-CD38 monoclonal antibodies.".
Br J Haematol. 205(6): 2262 - 2267. 2024. [doi:10.1111/bjh.19784]
Lakhwani, S, Mateos, MV, Martinez-López, J, Paiva, B, Dachs, LR, Martínez, R, Oriol, A, Bargay, J, González-Montes, Y, Gironella, M, Encinas, C, Martín, J, Jarque, I, Granell, M, Abella, E, García-Mateo, A, Hernández-Rivas, JA, Ramila, E, Krsnik, I, Montero, LFC, De Arriba, F, Palomera, L, Sampol, A, Moraleda, JM, Casanova, M, Delgado, P, Lafuente, A, Amutio, E, López-Martínez, A, Altés, A, Ruíz, MA, Alegre, A, Lopez-Anglada, L, de la Cruz, J, Fernández, RA, Creixenti, JB, Lahuerta, JJ, San-Miguel, J, Hernández, MT
"Immunoparesis recovery in newly diagnosed transplant ineligible multiple myeloma patients, an independent prognostic factor that complements minimal residual disease.".
Ann Hematol. 103(12): 5651 - 5661. 2024. [doi:10.1007/s00277-024-06031-0]
Puig, N, Agullo, C, Contreras, T, Perez, JJ, Aires, I, Calasanz, MJ, Garcia-Sanz, R, Castro, S, Martinez-Lopez, J, Rodriguez-Otero, P, Gonzalez-Calle, V, Gonzalez, MS, Oriol, A, Gutierrez, NC, Rios-Tamayo, R, Rosinol, L, Alvarez, MA, Bargay, J, Gonzalez-Rodriguez, AP, Alegre, A, Escalante, F, Inigo, MB, de la Rubia, J, Teruel, AI, de Arriba, F, Palomera, L, Hernandez, MT, Lopez-Jimenez, J, Reinoso, M, Garcia-Mateo, A, Ocio, EM, Blade, J, Lahuerta, JJ, Cedena, MT, Paiva, B, Miguel, JFS, Mateos, MV
"Single-point and kinetics of peripheral residual disease by mass spectrometry to predict outcome in patients with high-risk smoldering multiple myeloma included in the GEM-CESAR trial.".
Haematologica. 109(12): 4056 - 4066. 2024. [doi:10.3324/haematol.2024.285742]
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