Patogenia y estrategias terapéuticas en mieloma
1. Entender los mecanismos implicados en la transformación de células plasmáticas normales de larga duración, en células pre malignas (MGUS/mieloma quiescente) y finalmente malignas (MM and AL).
2. Definir el papel del sistema inmumne y del micromedio-ambiente en la patogenia del MM y AL, especial atención a los mecanismos implicados en la transformación maligna, progresión de la enfermedad y resistencia farmacológica.
3. Caracterizar las células tumorales circulantes (CTCs) con el fin de comprender mejor la diseminación de la enfermedad y el riesgo de progresión.
4. Identificar el clon de células plasmáticas responsable de la resistencia y recaída, basándonos en los estudios genómicos sobre las características de la EMR, con el fin de desarrollar estrategias para revertir la resistencia y biomarcadores de alta precisión para monitorizar la eficacia de los tratamientos
5. Desarrollar estudios preclínicos, y ensayos clínicos basándonos en dianas identificadas en los objetivos 1-3, y nuevos marcadores de monitorización (objetivo 4-5).
El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y a pesar de los avances terapéuticos experimentados en la última década, sigue siendo incurable en la mayoría de los casos. El MM representa un modelo de cáncer único para la investigación de mecanismos que regulan la transformación maligna desde un estadio benigno denominado “gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)” a un estadio indolente (MM quiescente) que a la vez precede al estadio más avanzado y activo de la enfermedad (MM sintomático). Pese a décadas de investigación, las preguntas claves que subyacen a la transformación maligna del MM siguen sin contestarse: ¿Por qué en la mayoría de los pacientes con GMSI o MM quiescente la célula tumoral sigue inactiva durante décadas? ¿Por qué en un pequeño grupo de enfermos la célula mielomatosa se activa, se expande, y da origen a manifestaciones clínicas que requieren tratamiento? ¿Cuáles son los mecanismos responsables de la resistencia a los mejores tratamientos? El MM representa por tanto un modelo singular en el que diferentes estadios clínicos tienen un denominador común: la célula plasmática clonal. Este mismo denominador común se comparte con otras gammapatías monoclonales como la macroglobulinemia de Waldenstrom y la amiloidosis sistémica primaria, otra hemopatía mayoritariamente incurable y que se caracteriza por la expansión de un pequeño clon de células plasmáticas aberrantes. Nuestra línea de investigación es transversal entre el MM y otras gammapatías monoclonales, por tanto, la consecución de respuestas a estas preguntas en una determinada enfermedad será potencial-mente relevante para las demás gammapatías.
El grupo del Dr. San Miguel y el Dr. Paiva han centrado su labor investigadora durante los últimos 5 años en 4 áreas bien definidas:
1. El inmunofenotipo de la célula mielomatosa donde se destacan: a) la primera descripción inmunofenotípica del mieloma múltiple (MM), b) la definición de riesgo de transformación en gammapatías y mieloma quiescente hacia sintomático que ha llevado a cambiar los criterios diagnósticos del mieloma múltiple; c) la identificación de perfiles antigénicos asociados con pronóstico desfavorable, y la investigación de enfermedad mínima residual que ha dado origen al término “remisión inmunofenotípica” que ha motivado nuevos criterios de respuesta en MM. Las aportaciones en este campo constituyen un referente internacional.
2. En el campo de la citogenética, el grupo fue uno de los dos primeros en describir la influencia pronostica de la pérdida de Rb, p53 o la t(4;14), que hoy día se han convertido en los marcadores pronósticos más importantes en MM. Posteriormente, han desarrollado trabajos pioneros en la caracterización genómica de las células precursoras del MM, las células tumorales circulantes y las de la enfermedad mínima residual.
3. El sistema inmune como mecanismo de des de vigilancia y desregulación en la progresión de la enfermedad y control de enfermedad mínima residual tras tratamiento.
4. En el área de nuevos fármacos, nuestro grupo ha contribuido a la aprobación de cinco nuevos fármacos por parte de la FDA/EMA incluidas las células CAR T. Especial mención merece la introducción del concepto de diagnóstico e intervención precoz para pacientes con mieloma quiescente que ha llevado a cambiar el manejo de estos enfermos.
Dhakal, B, Einsele, H, Schecter, JM, Deraedt, W, Lendvai, N, Slaughter, A, Lonardi, C, Nair, S, Varghese, NE, He, JM, Kharat, A, Lee, S, Cost, P, Potluri, R, Koneru, M, Patel, N, Florendo, E, Rodriguez-Otero, P, Yong, K
"Real-World Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma and 1-3 Prior Lines of Therapy: Optum Database".
Cancer Med.. 14(15): e71093. 2025. [doi:10.1002/cam4.71093]
Cardona-Benavides, IJ, Cristobal-Vargas, S, De Ramón, C, Rojas, EA, Misiewicz-Krzeminska, I, Isidro, I, Pérez, JJ, Paiva, B, Puig, N, Alcoceba, M, Mateos, MV, Corchete, LA, Cuadrado, M, Gutiérrez, NC
"Exploring the role of cyclin D1 in the pathogenesis of multiple myeloma beyond cell cycle regulation".
Mol. Oncol.. . 2025. [doi:10.1002/1878-0261.70085]
Martin, N, Thompson, E, Stong, N, Xu, Y, Finney, O, Rytlewski, J, Flynt, E, Marfo, J, Descalzi-Montoya, DB, Manrique, I, Paiva, B, Munshi, N, Campbell, TB, Kaiser, SM
"Distinct patient, tumour and chimeric antigen receptor T-cell characteristics are associated with initiating versus sustaining responses to idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma".
Br. J. Haematol.. . 2025. [doi:10.1111/bjh.70012]
Schinke, C, Touzeau, C, Oriol, A, Mateos, MV, Stevens, D, Rasche, L, Qin, X, Kato, K, Bathija, S, Katz, EG, Gries, KS, Campagna, M, Masterson, T, Hilder, BW, Tolbert, J, Renaud, T, Heuck, C, Tomlinson, C, Moreau, P, San-Miguel, J, Rodríguez-Otero, P, Chari, A
"Talquetamab improves patient-reported symptoms and health-related quality of life in relapsed or refractory multiple myeloma: Results from the phase 1/2 MonumenTAL-1 study".
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Dimopoulos, MA, Terpos, E, Boccadoro, M, Moreau, P, Mateos, MV, Zweegman, S, Cook, G, Engelhardt, M, Delforge, M, Hajek, R, Schjesvold, F, Gay, F, Manier, S, Weisel, KC, Kaiser, M, van de Donk, NWCJ, Zamagni, E, Rodriguez-Otero, P, Perrot, A, Driessen, C, Bila, J, Laane, E, Dytfeld, D, Touzeau, C, Beksac, M, Raab, MS, Cavo, M, Mohty, M, Spencer, A, Ludwig, H, Einsele, H, San-Miguel, J, Sonneveld, P
"EHA-EMN Evidence-Based Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with multiple myeloma".
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García-Muñoz, R, Alberdi-Ballina, J, Farfan-Quiroga, G, Robles, EF, Larráyoz, MJ, Calasanz, MJ, Martínez-Climent, JA, Panizo, C, Larreina-Pérez, J, Rincón-López, S, Atencio-Matos, J, Campeny-Najara, A, Esteban-Figuerola, A, Hernandez-Perez, M, Garrastachu-Zumaran, P, Velasco-Ruiz, M, de Gaona, ER, Feliu, J
"SOX4 in chronic lymphocytic leukaemia: the forgotten transcription factor".
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Moreno, DF, Oriol, A, de la Rubia, J, Hernández, MT, Iñigo, MB, Palomera, L, de Arriba, F, González, Y, Teruel, AI, Pardo, JL, de la Guía, AL, Sampol, A, Ríos-Tamayo, R, Sureda, A, Gutiérrez, NC, Calasanz, MJ, Ramos, MLM, Mateos, MV, San Miguel, J, Lahuerta, JJ, Bladé, J, Rosiñol, L
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"Current and future role of carfilzomib-based quadruplet combinations as therapy for newly diagnosed multiple myeloma".
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Colmenares, R, Alvarez, N, Barragán, E, Boluda, B, Larráyoz, MJ, Chillón, MC, Soria-Saldise, E, Bilbao, C, Sanchez-García, J, Bernal, T, Martinez-Cuadron, D, Gil, C, Serrano, J, Rodriguez-Medina, C, Bergua, J, Pérez-Simón, JA, Calbacho, M, Alonso-Domínguez, JM, Labrador, J, Tormo, M, Herrera-Puente, P, Martín-Arriscado, C, Arroyo-Barea, A, Rapado, I, Sargas, C, Vazquez, I, Calasanz, MJ, Gomez-Casares, T, García-Sanz, R, Rodríguez-Veiga, R, Martinez-Lopez, J, Ayala, R, Montesinos, P
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Lonial, S, Dimopoulos, MA, Berdeja, JG, Richardson, PG, Quach, H, Rodríguez-Otero, P, Maciag, P, Hong, K, Amatangelo, M, Chen, M, van de Donk, NWCJ
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